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Clínica de Sexología y Psicología Pérez-Vieco

Testosterona. Hormona Androgénica.


La testosterona es una hormona androgénica. En realidad es una prohormona, ya que para realizar su acción fisiológica o farmacológica debe reducirse en posición 5-alfa-dihidrotestosterona, que es la hormona activa. Es una hormona propia del género masculino, que permite desarrollar los músculos del hombre con muy poco esfuerzo. Las mujeres producen una cantidad mucho menor, que cumple también importantes funciones en la regulación de aspectos como su humor, apetito sexual y sensación de bienestar…

Estructura química.-

La testosterona es un andrógeno, esteroide derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno, que tiene 19 átomos de carbono, un doble enlace entre C4 y C5, un átomo de oxígeno en C3 y un radical hidroxilo (OH) en C17, fórmula C19H28O2. Esta estructura es necesaria para el mantenimiento de la actividad androgénica. La testosterona puede ser aromatizada en varios tejidos para formar estradiol, de tal manera que en el hombre es normal una producción diaria de 50 microgramos. El papel del estradiol en el hombre aún no está aclarado, pero su exceso absoluto o relativo puede provocar feminización. Los estrógenos del testículo son probablemente producidos por las células de Leydig, pero también son sintetizados en otros tejidos a partir de los andrógenos circulantes.

Molécula de testosterona

Síntesis, secreción y circulación de la testosterona.-

Las células de Leydig del testículo son el lugar de síntesis principal de la testosterona a partir del colesterol. También se puede sintetizar en la zona rugosa de la corteza suprarrenal, en las células tecales del ovario y en la placenta. La gonadotropina hipofisaria LH, hormona luteinizante, es la hormona reguladora específica de la producción de la testosterona. La acción de la LH, está mediada por la activación de la adenilciclasa y proteínas específicas reguladoras de nucleótidos de guanina (proteínas G), para la producción intracelular de AMPc. Además la acción de la LH, también puede precipitar la activación de fosfolipasa C e incremento de la producción de los segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) a partir de fosfoinositoles de la membrana plasmática. Otras hormonas que influyen en grados variables la síntesis de la testosterona, son la prolactina, el cortisol, la insulina, factor de crecimiento insulínico (insulin-like growth factor), estradiol, e inhibina. El AMPc activa la captación de acetato procedente de la glucosa o del metabolismo lipídico y la síntesis del colesterol en el retículo endoplásmico liso. El colesterol es transformado por enzimas mitocondriales en pregnenolona, que es el precursor de la testosterona, vía 17-alfa-pregnenolona, dihidroepiandrosterona, androstendiona y finalmente testosterona. Las células testiculares de Sértoli, tienen como función principal el control de la espermatogénesis y su función biológica es regulada por la gonadotropina FSH u hormona folículoestimulante. Las células de Sértoli también producen una proteína transportadora de andrógenos, ABP, (androgen binding protein), que sirve para fijar la testosterona en el testículo y es la proteína específica en el transporte de testosterona por la circulación sanguínea. Las células de Sértoli también producen testosterona en cantidades limitadas. Estas células están localizadas en los túbulos seminíferos y la testosterona producida parece tener una acción local de especial importancia en la espermatogénesis. La testosterona producida por las células de Leydig, es la que pasa a la circulación sanguínea. La concentración plasmática de testosterona en el adulto normal es de 300 a 1000 nanogramos/dl. Antes de la pubertad la concentración es menor a 20 ng/dl. El contenido de testosterona en el testículo humano es de aproximadamente 300 ng/g de tejido. En el hombre adulto el testículo produce entre 2,5 y 11 mg/día de testosterona. En la mujer los ovarios y las suprarrenales producen aproximadamente 0.25 mg/día de testosterona. La LH y la FSH tienen también efectos tróficos al estimular el crecimiento testicular, en el que también interviene la hormona del crecimiento. La testosterona a través de un mecanismo de retroalimentación negativa inhibe la secreción de gonadotropinas aunque este mecanismo no ha sido completamente aclarado. De todos modos es evidente que disminuye la liberación del factor de liberación gonadotrópico. Las células de Sertoli secretan una serie de proteínas, algunas de las cuales entran en la luz del túbulo seminífero y son importantes para la espermatogénesis, mientras que otras son segregadas hacia la capa basal de las células y entran en la circulación sistémica. Así las células de Sértoli segregan la mencionada ABP, transferrina y un agente de tipo hormonal llamado inhibina. La administración parenteral de testosterona y de andrógenos anabólicos, sobre todo si estos últimos son usados indiscriminadamente o durante períodos prolongados de tiempo, producen la supresión por retroalimentación negativa de la secreción de LH. También en dosis altas suprimen la secreción de FSH, lo que conduce a medio o largo plazo a la atrofia o hipotrofia del tejido intersticial y la anulación o marcada disminución de la producción endocrina de testosterona.

Eje hipotálamo-hipofisario-testicular

 

Acciones fisiofarmacológicas.-

1. Acciones sexuales: La testosterona es necesaria para el normal desarrollo de los genitales externos. Ello incluso durante el primer trimestre de la vida fetal. Si la síntesis fetal de andrógenos es insuficiente, por un error enzimático congénito o por defectos del receptor, el fenotipo genital puede ser femenino o ambiguo. Son los llamados pseudohermafroditas (síndrome de Morrison), los verdaderos hermafroditas tienen ovario y testículo. En la época prepuberal hay una secreción mínima de testosterona. A través de mecanismos no bien conocidos, las secreciones de LH y FSH aumentan progresivamente en la pubertad. El tamaño testicular crece también por acción de la hormona de crecimiento, el número de células de Leydig aumenta y la concentración plasmática de testosterona también se incrementa progresivamente dando lugar a la maduración sexual. Resumiendo la testosterona produce los siguientes efectos sobre los órganos sexuales primarios:

  1. Promueve el crecimiento del escroto, pene y glándulas secretorias sexuales.
  2. Aumenta el peso y crecimiento testicular.
  3. Estimula la espermatogénesis en los túbulos seminíferos.
  4. Estimula la maduración de la espermátida en espermatozoide.
  5. La testosterona completa las características del semen y estimula la constitución definitiva en su paso por el epidídimo y los conductos deferentes.
  6. La testosterona aumenta la libido o deseo sexual.

Además la testosterona produce los siguientes efectos sobre las características sexuales secundarias:

  1. Incremento de la masa muscular (acción anabólica)
  2. Proliferación de las glándulas sebáceas. La aparición de acné puede relacionarse con este efecto.
  3. Engrosamiento de la piel.
  4. Hipertrofia de la laringe y producción de una voz grave permanente.
  5. Distribución del vello masculino en: pubis, tronco, extremidades y barba. La testosterona tiene una relación determinada genéticamente con la aparición de calvicie en el hombre.
  6. Aumento del ritmo de crecimiento de los huesos largos en la pubertad, y aumento de estatura.
  7. Cierre de las placas epifisarias y cartílago de conjunción.
  8. Comportamiento más agresivo y mayor vigor físico y muscular en el hombre que en la mujer.
  9. Las acciones anabólicas son también evidentes en otros órganos y sistemas: hígado, riñón, corazón, médula ósea, etc.

2. Acciones sobre la hipófisis: Por retroalimentación negativa la testosterona inhibe la secreción de las gonadotropinas hipofisarias. La testosterona o la DHT inhiben en el hipotálamo la producción de los factores de liberación de gonadotropinas hacia el sistema portal hipotálamohipofisario. Los factores de liberación (GnRH) son los que estimulan finalmente la secreción de LH y FSH en la hipófisis anterior. El envejecimiento se asocia con una disminución de la función testicular, con una bajada de la concentración de testosterona plasmática y una disminución del número de células de Leydig intersticiales después de los 60 años. Paralelamente se observa un incremento en la concentración plasmática de LH y FSH indicando la presencia de factores testiculares que afectan la producción de testosterona.

3. Acciones metabólicas: Los andrógenos y la testosterona producen en general efectos anabólicos y de tipo mineralcorticoide:

  1. Aumento de la síntesis de proteínas.
  2. Incremento de la retención de nitrógeno y balance de N positivo.
  3. Acción miotrófica: Aumento de la masa muscular.
  4. Aumento de la estatura corporal: Efecto sobre huesos largos.
  5. Aumento del peso corporal.
  6. Retención de sodio, cloro y agua: acción mineralcorticoide.
  7. Retención de fósforo y potasio.

Las acciones anabólicas de los andrógenos pueden ser útiles ocasionalmente en terapéutica. Las drogas más usadas por su actividad anabólica son derivados de la 19-nor-testosterona, la nandrolona, oximetolona, metenolona y estanozolol. Su utilización sin embargo debe ser sumamente prudente. La acción miotrófica es buscada frecuentemente por atletas provocando normalmente un abuso peligroso para la salud. El uso indiscriminado de los andrógenos puede ocasionar varias consecuencias nefastas, entre ellas el cierre prematuro de las epífisis y detención del crecimiento en adolescentes. Debido a la inhibición de la secreción de las gonadotropinas FSH y LH pueden producir disminución de la espermatogénesis, hipotrofia y atrofia testicular, ginecomastia y feminización en el hombre. Estos últimos efectos se producen por una elevación en la producción de estrógenos a nivel periférico.

4. Estímulo de la eritropoyesis: Los efectos eritropoyéticos de los andrógenos son bien conocidos. La concentración de hemoglobina es habitualmente de 1 a 2g/dl superior en el hombre adulto que en la mujer o en los niños. Además es frecuente observar una anemia moderada en hombres hipogonadotrópicos. Los andrógenos estimulan la eritropoyesis a través de un incremento en la producción renal de eritropoyetina. El efecto eritropoyético de la testosterona no se observa en ratas nefrectomizadas bilateralmente, ni en ratas normales que previamente recibieron anticuerpos contra la eritropoyetina. Debido a estos efectos los andrógenos han sido utilizados para el tratamiento de anemias aplásicas de distintas etiologías con respuestas variadas. También fue observado un efecto eritropoyético en pacientes con anemia asociada a insuficiencia renal crónica (IRC) tratados con andrógenos. Los efectos de la testosterona en la anemia de la IRC son sin embargo controvertidos. Actualmente se han observado efectos directos estimulantes de la eritropoyesis en cultivos celulares de médula ósea por la testosterona. Así se ha demostrado un aumento del desarrollo del número de colonias eritroides BFU-E y CFU-E en placas de cultivo que contenían testosterona.

5. Acciones antineoplásicas: La testosterona posee acciones antineoplásicas en el carcinoma de mama avanzado y metastásico inoperable y donde la radioterapia no tiene indicación. El mecanismo de la acción antineoplásica no es bien conocido pero existe un porcentaje de efectos positivos en aproximadamente el 30% de los casos. Como este porcentaje de resultados favorables es menor que otros tratamientos hormonales del carcinoma de mama, el uso de andrógenos debe ser reservado como una alternativa de segunda línea. La mayor parte de los carcinomas sensibles a la andrógenoterapia poseen células con receptores específicos para los andrógenos que pueden detectarse con técnicas de unión de ligandos (binding) marcados radiactivamente en pacientes o en muestras de biopsia. Los carcinomas de mama o sus metástasis que poseen receptores responden en general a la terapia androgénica. En cambio los tumores que carecen de receptores no responden generalmente al tratamiento endocrino. Se ha especulado que en los casos de reactivación de las metástasis de un cáncer mamario que había respondido previamente al tratamiento con andrógenos, se asocie con la pérdida de la producción de la proteína receptora por parte de las células neoplásicas. Los andrógenos de mayor potencia son inaceptables en la mujer debido a la virilización y andrógenos menos potentes como el danazol producen efectos poco evidentes. El danazol es un derivado androgénico, también utilizado para el tratamiento de la endometriosis, en la enfermedad fibroquística de la mama y en el síndrome de tensión premenstrual. Los efectos posiblemente se relacionen con las acciones antiestrogénicas. El danazol es también utilizado para el tratamiento del edema angioneurótico hereditario.

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